第九篇抗恶性肿瘤和影响免疫功能药第四十五章抗恶性肿瘤药本章要点：1、掌握抗肿瘤药物的分类和各类常用药物的药理作用、临床应用及主要不良反应。2、熟悉抗肿瘤药物的作用机制。3、了解细胞增殖周期及联合用药的原则。一、肿瘤细胞增殖周期及其与药物治疗的关系根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：1、周期特异性药物：（1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等（3）G2期和M期特异性药物：如紫杉醇2、周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：如更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。（3）其他：如顺铂、强的松等。二、抗恶性肿瘤药物的作用机制与分类1、干扰核酸（RNA和DNA）生物合成的药物：（1）抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤等。（2）抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如氟尿嘧啶。（3）抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。（4）核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。1（5）DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。2、直接破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂等可与DNA交叉联结；博来霉素靠产生自由基破坏DNA结构。3、干扰转录过程阻止RNA合成的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。4、影响蛋白质合成与功能的药物：如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等。5、影响体内激素平衡的药物：如雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。6、抗肿瘤辅助治疗药物：如昂丹司琼、亚叶酸钙等。三、常见的抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物1、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤methotrexate（MTX）MTX与二氢叶酸还原酶有高亲和力，可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期S期。临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。2、嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶fluorouracil（5-FU）5-FU在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转化为脱氧胸苷酸，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍，引起细胞死亡。主要作用于S期细胞，对其他各期细胞也有一定的作用。临床应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅2助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。3、嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤mercaptopurine（6-MP）6-MP在体内代谢转化为6-巯基嘌呤苷酸（TIMP），TIMP可竞争性阻止肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成，叶课影响RNA合成。主要作用于S期细胞，对其他各期细胞也有一定作用。临床上主要用于治疗急性淋巴细胞白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。主要毒性为骨髓抑制。硫鸟嘌呤（6-TG）作用机制与6-MP相似，能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能，起到抑瘤的作用。主要用于急性粒细胞白血病的治疗。4、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲hydroxyurea（HU）HU可破坏核苷二磷酸还原酶活性中心的酪氨酰游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。不良反应主要为